Большое депрессивное расстройство (БДР) остается важным направлением нейробиологических исследований, особенно для пациентов, которые плохо реагируют на традиционные антидепрессанты. По мере того как исследователи исследуют альтернативы традиционным подходам, основанным на моноаминах-, АМРА-рецепторы и глутаматергическая сигнализация привлекают все большее внимание из-за их роли в нейронной коммуникации и синаптической пластичности. TAK-653, также известный как NBI-1065845, представляет собой исследовательский положительный аллостерический модулятор AMPA-рецептора, изучаемый на предмет его потенциального воздействия на глутаматергическую передачу сигналов, BDNF и нейропластичность. Эти свойства сделали TAK-653 предметом интереса в современных исследованиях депрессии и центральной нервной системы.
Что такое ТАК-653
Порошок ТАК-653, также известный как NBI-1065845, представляет собой исследуемое низкомолекулярное соединение, разработанное как положительный аллостерический модулятор (PAM) рецепторов AMPA (AMPAR). В отличие от соединений, которые непосредственно активируют рецепторы AMPA, соединение направлено на усиление ответа рецептора AMPA на естественно высвобождаемый глутамат, тем самым усиливая возбуждающую синаптическую передачу, сохраняя при этом относительно ограниченную активность прямого агониста рецептора. Этот механизм делает соединение важным инструментом для изучения глутаматергической передачи сигналов и ее связи с нейронной коммуникацией и синаптической функцией. В настоящее время исследования TAK-653 в основном сосредоточены на большом депрессивном расстройстве (БДР), включая резистентную к лечению или плохо поддающуюся лечению депрессию. Исследователи заинтересованы в том, может ли модуляция глутаматергической системы обеспечить новые направления исследований для традиционных методов лечения, которые в первую очередь нацелены на моноаминовые нейротрансмиттеры. Фармакокинетические исследования на людях показывают, что он имеет относительно длительный конечный период полураспада, обычно около 33-48 часов, и измеримое воздействие на центральную нервную систему. Этот фармакокинетический профиль предоставляет исследователям больше информации для оценки его активности и воздействия после введения.
Каковы механизмы действия ТАК-653?
TAK-653 (NBI-1065845) в первую очередь оказывает свое действие за счет усиления глутаматергической передачи сигналов, опосредованной рецептором AMPA. Его основной механизм можно резюмировать следующим образом:
Положительная аллостерическая регуляция АМРА-рецептора: это положительный аллостерический модулятор АМРА-рецептора (ПАМ). Он не действует напрямую как мощный агонист, активируя рецептор; скорее, он усиливает передачу сигналов в присутствии уже активированного глутамата/АМРА, поэтому имеет более низкую прямую агонистическую активность.
Улучшенная синаптическая возбуждающая передача. Соединение может усиливать токи, опосредованные рецептором AMPA-, и приток Ca²⁺, тем самым улучшая возбуждающую синаптическую передачу между нейронами и потенциально способствуя активности нейронной сети и синаптической пластичности.
Активация пути Akt/ERK-mTOR. Исследования нейронов животных показали, что он может увеличивать фосфорилирование Akt, ERK, mTOR и p70S6K, что позволяет предположить, что он может влиять на передачу клеточных сигналов, связанную с синтезом белка и пластичностью нейронов.
Стимулирование выработки BDNF. После усиления передачи сигналов рецептором AMPA соединение стимулировало выработку нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в исследованиях на клетках и животных; BDNF тесно связан с выживанием нейронов, образованием синапсов и нейропластичностью.
Потенциальные антидепрессивные и когнитивные эффекты. Вышеупомянутый механизм «усиление AMPAR → Akt/ERK-mTOR → BDNF → нейропластичность» считается важной основой для антидепрессивного-подобного и когнитивного-эффекта соединения. Однако эта цепочка механизмов в настоящее время подтверждается в основном доклиническими исследованиями и ранними клиническими фармакологическими исследованиями и не может быть приравнена к доказанным терапевтическим эффектам.
TAK-653 → Усиление передачи сигналов рецептора AMPA → ↑ Синаптическая передача/передача сигналов Ca²⁺ → Активация Akt/ERK-mTOR → ↑ BDNF → Стимулирование нейропластичности, что также является основной причиной, почему он привлекает внимание в исследованиях депрессии и когнитивных функций.
Для чего исследователи изучают ТАК-653
TAK-653 (NBI-1065845) в настоящее время разрабатывается в первую очередь как исследовательский аллостерический модулятор рецептора AMPA, потенциальное применение которого сосредоточено на нервно-психических расстройствах.
Исследования депрессии: Основное внимание в настоящее время уделяется большому депрессивному расстройству (БДР). Его исследуют в клинических испытаниях в качестве потенциального антидепрессанта, в том числе в качестве дополнительной терапии к существующим методам лечения.
Лечение депрессии с неадекватным ответом. Из-за его действия на глутаматергическую систему, которое отличается от механизма действия традиционных моноаминовых антидепрессантов, исследователи интересуются, может ли он предоставить новые возможности лечения для некоторых пациентов с ограниченным ответом на существующие методы лечения.
Исследование нейронной пластичности: усиленная передача сигналов рецептором AMPA может способствовать возбудимости нейронов, передаче сигналов, связанных с BDNF-, и синаптической пластичности; поэтому исследователи также используют это соединение для изучения взаимосвязи между этими процессами и регуляцией настроения.
Исследования когнитивной и центральной нервной системы. Ранние фармакологические исследования на людях наблюдали влияние на возбудимость коры головного мозга и некоторые показатели нейрокогнитивных тестов. Однако эти результаты нельзя приравнивать к доказанным эффектам улучшения когнитивных функций. Таким образом, основная исследовательская ценность соединения заключается в изучении терапевтического подхода «усиление передачи сигналов AMPA → изменение нейронной пластичности → потенциальное улучшение симптомов депрессии». В настоящее время он остается соединением-кандидатом на стадии клинических исследований и не может считаться одобренным антидепрессантом или усилителем когнитивных функций. Дальнейшие терапевтические исследования продолжаются.
Каков период полураспада- ТАК-653
Сообщается, что конечный период полу-периода ТАК-653 (NBI-1065845) у здоровых добровольцев составляет примерно 33,1–47,8 часов. Такой длительный период полувыведения означает, что он может оставаться в организме в течение нескольких дней после приема. В исследовании фазы I повторный прием привел к примерно 3- 4-кратному увеличению накопления препарата, что соответствует его периоду полувыведения 33–48 часов.
Ключевые фармакокинетические моменты:
Терминальный период полураспада-: примерно 33–48 часов.
Время достижения максимальной концентрации: примерно 1–5 часов после перорального приема.
Проникновение в мозг: концентрации в спинномозговой жидкости указывают на относительно быстрое проникновение в центральную нервную систему.
Накопление: Приблизительно в 3–4 раза больше накопления после повторного приема.
Для научно-исследовательских учреждений, которым требуется TAK-653 для лабораторных и аналитических исследований, компания Xi'an Sonwu Biotechnology Co., Ltd. предоставляет информацию об источниках и продуктах соединений исследовательского уровня.
Электронная почта:sales@sonwu.com