Лето скоро наступит, вы готовы к своему телу?
Ожирение стало глобальной эпидемией, и заболеваемость ожирением продолжает расти в странах мира. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 13% взрослых во всем мире страдают от ожирения. Более 507 миллионов человек страдают от диабета 2 типа, а 890 миллионов страдают ожирением. Глюкагоноподобный пептид -1 рецептор (GLP -1 r), глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептидный рецептор (GIPR) и рецептор глюкагона (GCGR) являются важными «регуляторами» для поддержания баланса сахара в крови в организме человека. Что еще более важно, ожирение может еще больше вызвать метаболический синдром и различные осложнения, такие как диабет 2 типа, гипертония, неалкогольный стеатогепатит (НАШ), сердечно-сосудистые заболевания и рак.
В июне 2021 года FDA одобрило список Semaglutide, препарата для похудения, разработанного Novo Nordisk, под торговым названием Wegovy. Из -за превосходного эффекта потери веса, хорошей безопасности и продвижения таких знаменитостей, как Муск, Semaglutide стал популярным во всем мире, и даже наркотик стал трудно найти. Согласно годовому отчету 2022 года, опубликованному Novo Nordisk, продажи Semaglutide в 2022 году достигнут 12 миллиардов долларов.
GLP -1 R способствует высвобождению инсулина, ингибирует секрецию глюкагона, уменьшает аппетит и снижает уровень сахара в крови и массу тела; GIPR увеличивает секрецию инсулина при повышении уровня сахара в крови, стимулирует высвобождение глюкагона, когда сахар в крови низкий, и играет роль в метаболизме липидов; GCGR регулирует метаболизм сахара печени, липидов и белка. Наиболее эффективные методы лечения в настоящее время включают в себя glp -1 r агонисты, такие как полуглутид и GLP -1 r/GIPR двойной агонист тирзепатид. Эти препараты работают, активируя ключевые рецепторы, которые регулируют гомеостаз сахара в крови, но эти препараты не нацелены на GCGR.
2. Фокус исследований
Недавно препарат, называемый ретратрутидом (также известным как LY3437943, ретратрутид), показал значительное влияние на лечение ожирения путем тройной активации GLP -1 R, GIPR и GCGR (рис. 1). По сравнению с соответствующим эндогенным пептидом, ретратрутид в GIPR в 8,9 раза больше, а 0. 3 и 0. 4 раза менее эффективно на GCGR и GLP1R, соответственно. Ретатрутид продемонстрировал большой потенциал при лечении ожирения и метаболических заболеваний. Его уникальная молекулярная структура не только улучшает стабильность лекарств и биодоступность, но также значительно продлевает свою период полураспада, что делает его хорошо выполнять в клинических применениях. Ожидается, что с дальнейшими исследованиями и продвижением ретрантутид станет блокбастером в ближайшие несколько лет, что принесет хорошие новости миллионам пациентов по всему миру.
3. Результаты исследований
3.1. Ребратутид индуцировал более сильную потерю веса у мышей с ожирением, чем тирзепатид, который был достигнут путем активации GCGR и, таким образом, увеличения расходов на энергию.
3.2. В фазе II клиническое исследование диабета 2 типа ретратрутид снизил вес в среднем на 17,5% за 24 недели и 24,2% за 48 недель в группе дозы 12 мг. Ретатрутид показал улучшенный контроль сахара в крови и значительную потерю веса, и его безопасность была сопоставимой с безопасностью некоторых утвержденных GLP1RAS.
4. Структурный анализ
Структуры GLP -1 R, GIPR и GCGR, связанные с ретратрутидом, определяли с использованием технологии криоэлектронной микроскопии (крио-EM) (рис. 2). Эти структуры показывают, как ретратрутид достигает тройного агонистского эффекта, поддерживая общие взаимодействия с консервативными остатками и различные взаимодействия с различными рецепторными остатками.
С точки зрения последовательности, ретратрутид (рис. 3) представляет собой один пептид, состоящий из 39 аминокислот, разработанный на основе основной цепи GIP, и способен достичь тройной агонистской активности на GCGR, GIPR и GLP -1 r. Его последовательность пептидов содержит три некодирующие аминокислотные остатки в положениях 2, 20 и 13: AIB2 (-аминоизобутирическая кислота) обеспечивает стабильность в отношении гидролиза DPP4 (пептидная гидролаза), AIB20 оптимизирует активность GIP и фармакокинетику (PK) и AMEL13 (-Methyle-L-LE-LEUCINE) GC-IPS и GC-IPS. Особость связана с дикарбоновой кислотой части C20 дикарбоновой кислоты через линкер на 17-м остатках лизина, что позволяет ему связываться с плазменным альбумином (человеческий альбумин), продлевая фармакокинетическую период полураспада, обеспечивая при этом желаемые фармакологические свойства.
5. Заключение
Исследование дает ценную информацию о ретратрутиде как трехмолекул -тройной агонист, который одновременно активирует GLP -1 R, GIPR и GCGR. Эти структуры, по сравнению с режимами связывания других двойных и тройных агонистов, подчеркивают селективность рецепторов, предоставляемых N-концевыми и C-концевыми областями пептида, в то время как средняя область предоставляет возможности для оптимизации последовательностей для улучшения баланса между различными активностью активации рецепторов, что обеспечивает полезный шаблон для разработки препаратов для одномолечных терапевтических терапевтов.
Порошок ретратрутида - это экспериментальный препарат, разработанный Эли Лилли для лечения ожирения. Это агонист рецептора тройного хелатора для GLP -1, GLP и GCGR -рецепторов. На фазе 1 клинических испытаний препарат было показано, что препарат снижает средний вес более чем на 24% у нерабетических, но оживленных или до-оживленных (избыточных) взрослых. Ретратрутид (Y'3437943) является агонистом глюкозозависимого полипептида секретагога, глюкагоноподобного пептида 1 и рецепторов глюкагона. Соединенные Штаты недавно одобрили Zepbound Эли Лилли для лечения ожирения у взрослых. Препарат также продается под торговым названием Mounjaro для лечения диабета 2 типа у взрослых. Исследования показали, что это также может улучшить здоровье печени за счет уменьшения жира в печени.
Следовательно, хотя препарат для похудения может значительно снизить вес, также необходимо овладеть показаниями, когда он используется клинически, особенно для людей, которые не страдают ожирением, и следует использовать с осторожностью!